Francesco Manfredini entstammte einer Musikerfamilie.
Er erhielt vermutlich ersten Musikunterricht vom Kapellmeister seiner Heimatstadt Sebastiano Cherici. Sehr früh ging er nach Bologna, um dort als Chorknabe und Schüler der Kathedrale San Petronio einzutreten. Seine Lehrer waren Giuseppe Torelli (Violine), Giacomo Antonio Perti (Kontrapunkt und Komposition) sowie Girolamo Nicolò Laurenti (1678–1751).
Eine esrte Stelle als Violinist hatte er an der Kirche Santo Spirito in Ferrara, vermutlich bedingt durch die zeitweilige Auflösung der „cappella musicale“ von S. Petronio im Jahr 1696. Nach der Neuaufstellung der S. Petronio-Kapelle im Jahr 1703 erhielt Manfredini eine Stelle als Violinist (suonatore) und wurde Mitglied der angesehenen „Accademia Filarmonica“.
Bei einem Aufenthalts in Venedig im Jahre 1711 machte er Bekanntschaft mit dem Fürsten Antonio I. Grimaldi von Monaco, in dessen Dienste er für sechzehn Jahre als Kapellmeister trat. Dem Fürsten widmete er im Jahre 1718 seine Concerti op. 3.
1727 zog Manfredini in seine Geburtsstadt Pistoia zurück, wo er bis zu seinem Tode als maestro di cappella (Kapellmeister) an der Kathedrale San Filippo wirkte.
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